発表者

伊藤 暁  (自然科学研究機構分子科学研究所 助教)(生命創成探究センター 併任)
矢木 真穂 (自然科学研究機構生命創成探究センター 助教)(分子科学研究所 併任)
加藤 晃一 (自然科学研究機構生命創成探究センター 教授)(分子科学研究所 併任)
奥村 久士 (自然科学研究機構生命創成探究センター 准教授)(分子科学研究所 併任)
 

発表のポイント

・アルツハイマー病はアミロイドβ(Aβ)ペプチドの凝集体が原因で発症するが、この凝集は細胞膜表面で促進される。
 
・分子動力学シミュレーション※1と核磁気共鳴分光法実験※2により、凝集促進の理由はAβペプチドが細胞膜表面に集まりやすいだけでなく、βヘアピン構造※3という互いの結合を促進する構造を取っているためであることを世界で初めて解明した。
 
・Aβペプチドの凝集機構の解明は、将来的にアルツハイマー病の原因物質が生成されないようにするための薬剤の開発に繋がるなど、医療界への貢献が期待できる。
 

概要

研究の背景
タンパク質は濃度が高くなると凝集し、オリゴマーという球状の物質やアミロイド線維という針状の物質を形成することがあります。これらのタンパク質凝集体は30 種類以上の病気の原因であり、例えばアルツハイマー病はアミロイドβ(Aβ)ペプチドが凝集してできたオリゴマー※4やアミロイド線維※5が脳に蓄積することが原因と考えられています。Aβペプチドの凝集は神経細胞の膜表面のような親水性・疎水性界面で促進されることが知られています。しかし、なぜ細胞膜表面でAβペプチドが凝集しやすいのかその理由はまだよくわかっていませんでした。そこでコンピューターを使った分子動力学シミュレーションと核磁気共鳴分光法実験とを用いてこの問題に取り組みました。
 
研究の成果
その結果、Aβペプチドは親水性アミノ酸残基と疎水性アミノ酸残基の両方を持っているため、細胞膜表面のような親水性・疎水性界面に存在する方が安定であることが分かりました。さらにAβペプチドは疎水性アミノ酸残基の多い範囲が二か所あります(β1領域と言われる13-20番目のアミノ酸残基とβ2領域と言われる31-36番目のアミノ酸残基)が、細胞膜表面ではβ1領域とβ2領域の間でβヘアピン構造(図中黄色矢印↑↓)を水中よりも多くとっていることが分かりました。βヘアピン構造は図のようにAβペプチドの一部分がまっすぐに伸び、その間で水素結合を作っています。まっすぐに伸びた部分は近くに来た別のAβペプチドとも分子間水素結合を作りやすく、Aβ同士が強く引き合って並びます。これが次々つながって大きなかたまりになるため、凝集しやすいのです。このように細胞膜表面にはAβペプチドが集まりやすいだけでなく、Aβペプチドが互いに結合しやすい構造を取っていることが細胞膜表面におけるAβペプチドの凝集促進の理由であることが解明されました。

詳細:https://www.excells.orion.ac.jp/pr/20181226rh01.html